Henry VIII naik takhta pada tahun 1509 apabila ayahnya mangkat. Sesetengah ahli sejarah mengatakan bahawa raja yang muda itu jatuh cinta dengan Catherine, duda abangnya yang jauh lebih tua daripadanya. Kemungkinan yang lebih besar adalah bahawa ayah Catherine, Raja Ferdinand II dari Aragon, ingin menguasai England melalui anak perempuanya dan oleh itu, mendesak Catherine supaya berkahwin dengan raja Inggeris yang baru itu. Walaupun Paus Julius II dan William Warham, Ketua Biskop Canterbury, bimbang akan kesahan perkahwinan mereka itu, Henry VIII berkahwin dengan Catherine kira-kira sembilan minggu selepas naik takhtanya pada 11 Jun 1509 di Greenwich. Kedua-dua mereka dimahkotai di Gereja Westminster pada 24 Jun 1509. Kehamilan pertama Permaisuri Catherine berakhir dengan keguguran pada 1510. Catherine kemudian melahirkan seorang putera, Henry, pada 1 Januari 1511, tetapi putera ini hanya hidup sehingga 22 Februari.

Ketika naik takhta, Henry menghadapi berbagai-bagai masalah dengan Richard Empson dan Edmund Dudley, dua orang menteri pemerintahan Henry VII yang mengenakan banyak cukai yang sembarangan pada golongan bangsawan. Melalui salah satu daripada banyak caranya untuk mengasingkan diri daripada tokoh-tokoh utama pemerintahan ayahnya, Henry memenjarakan kedua-dua mereka itu di Menara London dan kemudiannya memancung kepala mereka. Kesanggupan Henry untuk selalu berperang terbukti merupakan lagi satu caranya untuk menjauhkan diri daripada pemerintahan Henry VII; ayahnya lebih suka keamanan.

Selama dua tahun selepas Henry naik takhta, Richard Fox, Biskop Winchester serta Lord Mohor Privi, bersama-sama dengan William Warham menguasai hal-ehwal negara. Bagaimanapun sejak tahun 1511, kuasa itu dipegang oleh paderi Thomas Wolsey. Pada tahun 1511 itu, Henry menyertai Liga Suci, satu badan raja Eropah yang menentang raja Perancis,Louis XII. Ahli-ahli liga ini juga termasuk pemerintah-pemerintah Eropah seperti Paus Julius II, Maharaja Rom Holy Maximilian I, dan Ferdinand II. Henry VIII memeterai Perjanjian Westminster dengan Ferdinand II ini, dan bersama-sama dengan angkatan tentera Inggerisnya, menyeberangi Selat Inggeris ke Perancis untuk menyertai pengepungan-pengepungan dan pertempuran-pertempuran.

Pada tahun 1514, Ferdinand meninggalkan perikatannya dengan Ferdinand II itu, dan pihak-pihak lain berdamai dengan Perancis. Kejengkelan Henry VIII terhadap Sepanyol kemudian mengakibatkan perbincangan tentang perceraian dengan Permaisuri Catherine. Bagaimanapun apabila Raja Perancis, Francis I, naik takhta pada tahun 1515, England dan Perancis semakin bertentangan, dan Henry mendamaikan Ferdinand semula. Pada tahun 1516, Permaisuri Catherine melahirkan seorang puteri, Mary, dan ini menyebabkan Henry mempercayai bahawa baginda masih boleh dapat seorang pewaris, walaupun kehamilan-kehamilan isterinya yang dahulu telah gagal (seorang bayi yang lahir mati, satu keguguran, dan dua orang bayi yang tidak hidup lama).

Ferdinand mangkat pada tahun 1516, dan diwarisi oleh cucunya (anak saudara lelaki Permaisuri Catherine), Charles V. Menjelang Oktober 1518, Wolsey telah mengatur Perjanjian London yang diketuai oleh Paus untuk memberi tanggapan kemenangan diplomasi luar negeri Inggeris, dan menempatkan England di tengah sebuah perikatan Eropah yang baru dengan tujuan untuk menangkis serangan-serangan Moor melalui Sepanyol, iaitu tujuan asal Paus.

Pada tahun 1519 apabila Maximilian juga mangkat, Wolsey, yang ketika ini memegang jawatan Kardinal, dengan rahsianya mencalonkan Henry untuk jawatan Maharaja Rom Holy, walaupun menyokong Raja Perancis, Francis, di kalayak ramai. Bagaimanapun, pada akhirnya, Charles dipilih oleh para pemilih putera. Persaingan kemudian antara Francis dan Charles membenarkan Henry untuk bertindak sebagai pendamai antara kedua-dua mereka itu. Henry kemudian memegang imbangan kuasa di Eropah. Kedua-dua Francis dan Charles meminta sokongan daripada Henry; Francis dengan upacara yang hebat dan mengagumkan di Medan Kain Emas, dan Charles dengan cara yang lebih serius di Kent.

Bagaimanapun selepas tahun 1521, pengaruh England di Eropah mula merosot. Henry bersekutu dengan Charles V melalui Perjanjian Bruges, dan Francis I ditewaskan oleh angkatan-angkatan tentera Charles dalam Perang Pavia pada Februari 1525. Pergantungan Charles kepada Henry berkurang selepas ini, sementara kuasa England di Eropah semakin lemah. Permintaan bantuan oleh Henry untuk memperoleh Fleur-de-Lys ditolak oleh Charles, walaupun terdapat jaminan-jaminan daripadanya. Ini menyebabkan Perjanjian Westminster pada tahun 1527.

Minat Henry dalah hal-ehwal Eropah diperluas untuk merangkumi serangan terhadap revolusi Jerman Martin Luther. Pada tahun 1521, Henry mendedikasikan Pertahanan Tujuh Sakramen kepada Paus Leo X, dan memperoleh gelaran "Pembela Kepercayaan" (Defensor Fidei) untuk dirinya. Sebelum ini, gelarannya ialah "illustrissimus", yang bermaksud "paling ternama". Gelaran ini telah dikekalkan walaupun England telah berpisah dengan Rom, dan masih digunakan oleh raja British pada hari ini.